Allergi i Praksis
05.11.2018
Cøliaki har vært kjent for legevitenskapen siden antikken. Effektiv behandling med livslang glutenfri diett er veletablert.
Sykdommen er langt vanligere enn det man tidligere har trodd, og vi har i dag flere diagnostiske hjelpemidler. Sykdommen har imidlertid endret sin presentasjonsform og symptomene er nå oftere jernmangel, asteni, magesmerter og osteopeni. Erfaring tilsier at altfor mange pasienter går lenge udiagnostisert. Bruk av blodprøvebasert diagnose er etablert hos barn. Vår forståelse av patogenesen gjør det stadig mer aktuelt å utvikle medikamentelle behandlingsprinsipper.
Et klinisk bilde av cøliaki ble første gang beskrevet av Areteus fra Cappadochia i det andre århundre før Kristus, men det er Samuel Gee som med sin berømte artikkel «On the Coeliac Affection» i 1887 som har fått æren for virkelig å ha beskrevet sykdommen. En effektiv behandling der hvete, rug, bygg og havre ble fjernet fra kosten ble etablert av de nederlandske pediatere Dicke og van de Kamer og engelske kolleger i årene like etter 2. verdenskrig (1).
Samuel Gee beskrev et bilde bl.a. med debut i barneår, kronisk diaré og avmagring. I dag kjenner vi dette som et mer ekstremt tilfelle av cøliaki (2).
Det fortoner seg i dag mer som et problem at mange klinikere ikke vurderer cøliaki ved de mer sammensatte og subtile manifestasjoner vi nå ser av sykdommen. Diagnosen av cøliaki kan være meget enkel straks klinikeren har tenkt på sykdommen, men også i mange tilfeller vanskelig. Jeg vil her diskutere vår forståelse av sykdomsmekanismene, samt de kliniske og diagnostiske aspekter ved sykdommen. Det finnes flere gode artikler på retningslinjer om cøliaki (3-6). Den viktigste forskjellen mellom retningslinjer for voksne og barn er at det siden 2012 er åpnet for at barneleger kan diagnostisere cøliaki på basis av klinikk og blodprøver, under gitte omstendigheter (6).
Immunpatogenetiske betraktninger
Det er i dag overveldende enighet om at cøliaki er en immunmediert sykdom som karakteriseres av en uhensiktsmessig og vevsødeleggende immunrespons i tynntarmens slimhinne med mange likhetstrekk med autoimmune sykdommer (7). Akkurat hva som utløser sykdommen («trigger») er faktisk uklart, men den «drives» av hvetegluten og lignende (lagrings)proteiner fra rug og bygg (8). Sykdommen kan utløses hos genetisk disponerte individer ved inntak av de skadelige proteinene.
Den genetiske disposisjonen er etter hvert relativt godt kartlagt, men kan ikke forklare mer enn ca 50 % av den genetiske variansen for cøliaki (9). Vi vet at nesten alle cøliakere har en spesiell HLA-type som kalles HLA-DQ2.5 (egentlig dreier det seg om en subvariant av DQ2). En liten undergruppe av cøliakere har en annen HLA-type kalt DQ8, en annen har varianten DQ2.2. De cøliakiassosierte HLA-DQ-variantene er imidlertid også tilstede hos en stor andel av den friske befolkningen, og HLA kan ikke forklare mer enn en del av den genetiske disposisjonen. Vi vet videre at det i tynntarmen hos cøliakere, men ikke hos friske, kan påvises T-lymfocytter som reagerer med hvetegluten. Et viktig trekk ved disse T-lymfocyttene er at de utelukkende gjenkjenner deler av glutenproteinene når disse blir presentert av de sykdomsassosierte HLA-DQ molekyler (10-12). Denne oppdagelsen representerer en bro mellom det arvelige moment ved sykdommen og immunpatologien som vi observerer hos de syke.
En tredje viktig aktør i sykdomspatogenesen må også nevnes. Når gluten inntas i kosten av pasienter med cøliaki, vil peptider fra gluten gjennomgå en enzymatisk forandring i det peptidene passerer slimhinnen. Denne forandringen skjer ved et enzym som kalles vevstransglutaminase (på engelsk tissue transglutaminase 2; TG2) (13). Enzymet er også tilstede hos friske, men ser ut til å være mer aktivt hos de som har pågående cøliaki. Det er imidlertid flere aspekter ved patogenesen som ikke er endelig kartlagt. Vi vet lite om hvorfor tarmens immunapparat begynner å reagere mot gluten (cøliaki er altså ikke en medfødt tilstand), og vi vet lite presist om hvorfor gluten, og ikke andre matvarer, er involvert i en slik skadelig immunrespons.
Klinisk presentasjon
Tilstanden i sin alvorlige form er typisk preget av diaré og malabsorpsjon, men dette kliniske bildet ses nå sjeldent. Et meget interessant unntak fra dette er den svenske erfaringen fra 1980- og tidlig 1990-tallet. Etter at man anbefalte store mengder gluten til spedbarn, hadde man en regelrett epidemi av alvorlig cøliaki hos små barn. Etter at spedbarnskostholdet ble endret, så man igjen dette bildet sjeldnere, men det er lite som tyder på at den totale prevalensen for cøliaki hos svenske barn går ned likevel. Både barn og voksne presenterer seg i de fleste befolkninger nå med mild sykdom. I en stor italiensk nasjonal studie ble cirka 17 000 skolebarn utredet for cøliaki først med serumprøve og så tynntarmsbiopsi hos de som hadde positiv verdi. Man fant 74 nye cøliakere (prevalens 1:229). De kliniske tegn hos pasientene var bare delvis sammenfallende med det vi forbinder med klassisk cøliaki.
Lignende funn er gjort i flere andre studier, både hos barn og voksne. En engelsk studie fra allmennpraksis kan belyse fenomenet. Man undersøkte serumprøver fulgt av tynntarmsbiopsi fra 1000 pasienter med symptomer som var forenlig med cøliaki, men langt fra helt typiske. Tredve nye cøliakere ble funnet, dvs. prevalens 1:33 i et slikt sykdomsmateriale (14). Dette var fire ganger så mange som man tidligere hadde diagnostisert uten en slik spesiell oppmerksomhet på cøliaki. Halvparten av disse pasientene hadde anemi, og mange hadde et påfallende bilde av
Gå til medietEt klinisk bilde av cøliaki ble første gang beskrevet av Areteus fra Cappadochia i det andre århundre før Kristus, men det er Samuel Gee som med sin berømte artikkel «On the Coeliac Affection» i 1887 som har fått æren for virkelig å ha beskrevet sykdommen. En effektiv behandling der hvete, rug, bygg og havre ble fjernet fra kosten ble etablert av de nederlandske pediatere Dicke og van de Kamer og engelske kolleger i årene like etter 2. verdenskrig (1).
Samuel Gee beskrev et bilde bl.a. med debut i barneår, kronisk diaré og avmagring. I dag kjenner vi dette som et mer ekstremt tilfelle av cøliaki (2).
Det fortoner seg i dag mer som et problem at mange klinikere ikke vurderer cøliaki ved de mer sammensatte og subtile manifestasjoner vi nå ser av sykdommen. Diagnosen av cøliaki kan være meget enkel straks klinikeren har tenkt på sykdommen, men også i mange tilfeller vanskelig. Jeg vil her diskutere vår forståelse av sykdomsmekanismene, samt de kliniske og diagnostiske aspekter ved sykdommen. Det finnes flere gode artikler på retningslinjer om cøliaki (3-6). Den viktigste forskjellen mellom retningslinjer for voksne og barn er at det siden 2012 er åpnet for at barneleger kan diagnostisere cøliaki på basis av klinikk og blodprøver, under gitte omstendigheter (6).
Immunpatogenetiske betraktninger
Det er i dag overveldende enighet om at cøliaki er en immunmediert sykdom som karakteriseres av en uhensiktsmessig og vevsødeleggende immunrespons i tynntarmens slimhinne med mange likhetstrekk med autoimmune sykdommer (7). Akkurat hva som utløser sykdommen («trigger») er faktisk uklart, men den «drives» av hvetegluten og lignende (lagrings)proteiner fra rug og bygg (8). Sykdommen kan utløses hos genetisk disponerte individer ved inntak av de skadelige proteinene.
Den genetiske disposisjonen er etter hvert relativt godt kartlagt, men kan ikke forklare mer enn ca 50 % av den genetiske variansen for cøliaki (9). Vi vet at nesten alle cøliakere har en spesiell HLA-type som kalles HLA-DQ2.5 (egentlig dreier det seg om en subvariant av DQ2). En liten undergruppe av cøliakere har en annen HLA-type kalt DQ8, en annen har varianten DQ2.2. De cøliakiassosierte HLA-DQ-variantene er imidlertid også tilstede hos en stor andel av den friske befolkningen, og HLA kan ikke forklare mer enn en del av den genetiske disposisjonen. Vi vet videre at det i tynntarmen hos cøliakere, men ikke hos friske, kan påvises T-lymfocytter som reagerer med hvetegluten. Et viktig trekk ved disse T-lymfocyttene er at de utelukkende gjenkjenner deler av glutenproteinene når disse blir presentert av de sykdomsassosierte HLA-DQ molekyler (10-12). Denne oppdagelsen representerer en bro mellom det arvelige moment ved sykdommen og immunpatologien som vi observerer hos de syke.
En tredje viktig aktør i sykdomspatogenesen må også nevnes. Når gluten inntas i kosten av pasienter med cøliaki, vil peptider fra gluten gjennomgå en enzymatisk forandring i det peptidene passerer slimhinnen. Denne forandringen skjer ved et enzym som kalles vevstransglutaminase (på engelsk tissue transglutaminase 2; TG2) (13). Enzymet er også tilstede hos friske, men ser ut til å være mer aktivt hos de som har pågående cøliaki. Det er imidlertid flere aspekter ved patogenesen som ikke er endelig kartlagt. Vi vet lite om hvorfor tarmens immunapparat begynner å reagere mot gluten (cøliaki er altså ikke en medfødt tilstand), og vi vet lite presist om hvorfor gluten, og ikke andre matvarer, er involvert i en slik skadelig immunrespons.
Klinisk presentasjon
Tilstanden i sin alvorlige form er typisk preget av diaré og malabsorpsjon, men dette kliniske bildet ses nå sjeldent. Et meget interessant unntak fra dette er den svenske erfaringen fra 1980- og tidlig 1990-tallet. Etter at man anbefalte store mengder gluten til spedbarn, hadde man en regelrett epidemi av alvorlig cøliaki hos små barn. Etter at spedbarnskostholdet ble endret, så man igjen dette bildet sjeldnere, men det er lite som tyder på at den totale prevalensen for cøliaki hos svenske barn går ned likevel. Både barn og voksne presenterer seg i de fleste befolkninger nå med mild sykdom. I en stor italiensk nasjonal studie ble cirka 17 000 skolebarn utredet for cøliaki først med serumprøve og så tynntarmsbiopsi hos de som hadde positiv verdi. Man fant 74 nye cøliakere (prevalens 1:229). De kliniske tegn hos pasientene var bare delvis sammenfallende med det vi forbinder med klassisk cøliaki.
Lignende funn er gjort i flere andre studier, både hos barn og voksne. En engelsk studie fra allmennpraksis kan belyse fenomenet. Man undersøkte serumprøver fulgt av tynntarmsbiopsi fra 1000 pasienter med symptomer som var forenlig med cøliaki, men langt fra helt typiske. Tredve nye cøliakere ble funnet, dvs. prevalens 1:33 i et slikt sykdomsmateriale (14). Dette var fire ganger så mange som man tidligere hadde diagnostisert uten en slik spesiell oppmerksomhet på cøliaki. Halvparten av disse pasientene hadde anemi, og mange hadde et påfallende bilde av
